A Plague Tale: Innocence kertoo tarinan nuoresta Amicia-tytöstä ja pienestäHugo-pojasta keskellä Mustan surman repimää Ranskaa. Rottien levittämä ruttoaiheuttaa kärsimystä ja kuolemaa Ranskan kuningaskunnassa kaupunkien ja kylienkokoon katsomatta. Kaikkialle leviävä kulkutauti koettelee etenkin lapsia,vanhuksia ja muutoin hauraita katalin seurauksin, eikä rottien alati kasvavallenälälle tunnu olevan loppua. Niin eläimet kuin ihmisetkin jäävät taudinjalkoihin. Mutta Amician ainutlaatuinen tulinen hehku tuntuu pitävän rotatloitolla.

Synkkä, mutta tunnelmallinen tarina kahdesta sisaruksesta matkalla läpikeskiaikaisen Ranskan on ainutlaatuinen yhdistelmä seikkailua, toimintaa,hiiviskelyä ja hahmojen keskinäistä vuorovaikutusta. Tapahtumia taustoittavakaru maailma elävine ihmisineen ja tapahtumineen on miltei yhtä tärkeässäosassa kuin Amicia pikkuveljensä Hugon ohella.

Mustan ruton ohella Ranskaa riepotellaan kirkollisen inkvisition toimesta.Noitavainot, tapahtumien aiheuttamat epäluulot ja ihmisten itsekkäät motiivitluovat omat haasteensa Amician ja Hugon selviytymiskertomukseen läpiarpeutuneen maan.