Isaac Clarke on perusinsinööri, jonka tehtävänä on korjata valtava louhinta-alus USG Ishimura. Hän huomaa, että jokin on mennyt hirvittävästi pieleen. Aluksen miehistö on teurastettu, ja Isaacin rakas kumppani Nicole on kadonnut jonnekin päin alusta.
Nyt yksin oleva ja vain teknisillä työkaluillaan ja taidoillaan aseistautunut Isaac kiirehtii löytääkseen Nicolen samalla, kun Ishimuran tapahtumien painajaismainen mysteeri avautuu hänen ympärillään. Isaac on ansassa vihamielisten nekromorfien kanssa ja käy henkiinjäämistaisteluun paitsi aluksen kasvavia kauhuja myös omaa sortuvaa mielenterveyttään vastaan.
