Laaja avoin pelimaailma sijaitsee San Andreaksen osavaltiossa, jossa on kolme suurkaupunkia nimeltään Los Santos, San Fierro ja Las Ventures.
XBOX360-version ominaisuuksia on parannettu ja pelissä onkin yli 70 tuntia pelattavaa, 720 pikselin resoluutio, parannettu piirtoetäisyys ja XBOX360 saavutuksien tuki.
Viisi vuotta sitten pelin päähahmo Carl Johnson pakeni elämänpaineita Los Santosista, San Andreaksen osavaltiosta.
Kaupungissa on paljon jengi-ongelmia, huumeita ja korruptiota.
Siellä elokuvatähdet ja miljonäärit tekevät parhaansa välttääkseen huumeiden jälleenmyyjiä ja jengejä.
Pelin ajankohtana on 90-luvun alku, jolloin Carlin täytyy mennä takaisin kotiin San Andreakseen.
Hänen äitinsä on murhattu, hänen perheensä on hajonnut ja lapsuuden ystävät ovat kaikki menossa kohti katastrofia.
Palattuaan kotiseudulleen kaksi korruptoitunutta poliisia syyttää häntä taposta.
CJ joutuu matkalle, joka vie hänet kaikkialle San Andreasin osavaltiossa.
Tämän hän tekee pelastaakseen perheensä ja vallatakseen kadut.
