Peli sijoittuu heti zombi-tuhon jälkeiseen aikaan. L4D:n selviytymiseen keskittyvän co-op moninpelimuodon hyytävät taistelut sijoittuvat neljään episodiin, joiden ympäristöt vaihtelevat kaupunkimaisemasta maaseutuun. Jokaisessa episodissa on tehtäväpohjainen tavoite, ne on jaettu viiteen suuren kenttään ja mukana voi olla yhdestä neljään ihmispelaajaa.
Uusi, tekoälyohjaajaksi kutsuttu teknologia generoi erilaisen pelikokemuksen jokaiselle eri pelikerralle. Aivan kuin elokuvissa, ohjaaja sijoittaa uusia hirviöitä, ääniä ja toimintaa peliympäristöön ja siten räätälöi pelikokemuksen selviytyjäjoukkueen suoritusten mukaan. Left 4 Dead sisältää myös erilaisia moninpelitiloja.
- Koukuttava co-op-moninpelitila Counter-Striken ja Half-Lifen tekijöiltä
- Kehittynyt tekoäly ohjaa sekä tarvittaessa joukkuekavereita että vihollisia ja dynaamisesti muuttaa yksin-, monin- ja co-op-moninpelitiloja joka pelikerralla.
- 20 uutta karttaa. 10 uutta asetta. 4 jäätävää episodia.
- Moninpelin tekeminen, tilastot, sijoitukset ja palkintosysteemi kannustavat yhteistyöhön pohjautuvaan pelaamiseen.
- Tekijöiden kommentit mahdollistavat, että pelaajat voivat kurkata kulissien taakse pelin tekovaiheisiin.
