Pelin tarina sijoittuu Mega Man 3:n tapahtumien jälkeiseen aikaan, jolloin tohtori Wily on kukistettu kolmannen kerran ja hänen oletetaan kuolleen. Tarinassa Maata uhkaa salaperäinen venäläinen tiedemies, tohtori Cossack, sekä hänen kahdeksan Robot Masteriaan. Pahinta peläten tohtori Light lähettää Mega Manin pelastamaan maailman jälleen kerran.
Mega Man 4 jatkaa kolmen ensimmäisen pelin tuttua toiminta- ja tasohyppelypelattavuutta. Yksi merkittävimmistä uudistuksista on New Mega Buster (usein lyhyemmin Mega Buster), päivitetty käsitykki, jonka avulla pelaaja voi ladata tavallisen laukauksen ja muuttaa sen huomattavasti voimakkaammaksi energiapanokseksi.
