Vaihtoehtoisella 1900-luvulla mystinen, teknisesti kehittynyt ja pahantahtoinen chimera-rotu on ottanut Euroopan valtaansa. Venäjä ja Manner-Eurooppa kukistuvat nopeasti, ja vain Britannia jatkaa vastarintaa… eikä se suju hyvin.

Tuhon lähestyessä vanha kunnon Amerikan Yhdysvallat karauttaa engelsmannien avuksi jälleen kerran (tosin tässä todellisuudessa TÄMÄ on toinen maailmansota). Päähenkilönä on Yhdysvaltain armeijan kersantti Nathan Hale, kaljupäinen kovanaama, joka on Britannian viimeinen toivo. Sattumalta Nathan on ainoa ihminen, joka pystyy selviytymään chimera-viruksesta. Se ei tuhoa häntä, vaan vahvistaa. Juuri tässä voi olla liittoutuneille ratkaiseva etu.

Insomniacin ensimmäisellä seuraavan sukupolven pelillä on suuret odotukset, sillä Ratchet & Clank -sarjan varjo on pitkä. PS3:n julkaisuvalikoimassa on Resistance mukaan lukien vain kaksi fps-peliä, mikä kohdistaa peliin vieläkin enemmän paineita. Insomniac on kuitenkin tehnyt pelaajille ja PS3:lle kunniaa luomalla esimerkillisen hienon pelin, johon muita tullaan vertaamaan.